Este mausoleo fue construido por Adriano para albergar su cuerpo y el de sus sucesores. Para conectar esta tumba con la región del Campus Martius, se construyó un puente adicional sobre el Tíber, el Puente Aelio, que se inauguró en el año 134 d.C. La construcción del mausoleo fue terminada, tras la muerte de Adriano (138 d.C.), en el año 139 d.C., por Antonino Pío: al principio, por tanto, Adriano fue enterrado en otro lugar, y precisamente en Pozzuoli.
El edificio tenía una base cuadrada de ladrillo, 89 m de lado y 15 m de altura. Dentro de este recinto se encontraba el tambor circular, de hormigón, de 64 m de diámetro y 21 m de altura. En el exterior, todo el mausoleo debía parecer cubierto de mármol. La entrada actual es más alta que la original, a la que sustituye, en unos 3 m. A través del pasillo se llega a una cámara cuadrada (vestibulum), con un nicho semicircular en la pared del fondo, donde debía estar colocada una gran estatua de Adriano. A la derecha de esta sala comienza un pasillo anular, pavimentado en mosaico blanco, que conduce a la cámara funeraria: cuatro pozos verticales servían para iluminar la galería. Describe un círculo completo, alcanzando una altura de 10 m sobre la sala cuadrangular (vestibulum). Desde aquí, un pasillo conduce a la cámara funeraria, situada exactamente en el centro del monumento. En esta sala cuadrada, originalmente cubierta por completo de mármol, fueron enterrados los sucesores de Adriano, hasta Caracalla. Encima hay otras dos salas y, en la parte superior del monumento, un podio que sostiene la cuadriga de bronce con la estatua de Adriano. El uso sepulcral del monumento cesó con Septimio Severo (193-211 d.C.). Hacia el año 400, el mausoleo ya estaba incluido en un baluarte avanzado de la Muralla Aureliana, probablemente construido por Honorio. A partir de ese momento, la tumba, hasta entonces llamada Adrianeum o Templum Adriani, tomó el nombre de Castellum. En el año 537 d.C. soportó el asedio de los godos de Vitiges y fue en esa ocasión, como cuenta Procopio, cuando los defensores llegaron a utilizar las numerosas estatuas que adornaban el monumento como proyectiles. Alrededor del siglo X, probablemente se produjo la transformación en castillo: fortificado por Crescentius, de la familia Alberic, tomó el nombre de castrum Crescentii. Teodorico lo utilizó como prisión (Carceres Theodorici) y esta función se mantuvo en el "castillo" también bajo los papas y el gobierno italiano, hasta 1901. La estatua del Ángel, que da nombre al castillo, fue colocada en su cima en recuerdo de la aparición a San Gregorio Magno en 1600 del ángel que, envainando su espada, anunció el fin de la grave peste que había asolado Roma. Junto a la estatua del ángel se encuentra la Campana de la Misericordia, que anunciaba lúgubremente las ejecuciones. El presente ángel es de bronce y es obra de Pietro van Verschaffelt: es el sexto de la serie. La primera, de madera, fue sustituida por el desgaste; la segunda, de mármol, se derrumbó y cayó en pedazos; la tercera, de mármol, fue alcanzada por un rayo; la cuarta, de bronce, fue fundida para fabricar cañones en 1527, durante el Saqueo de Roma; la quinta, de mármol con alas de bronce, se encuentra hoy en el Patio de las Bolas (llamado así por los montones de balas de cañón de todos los tamaños que constituían la munición del castillo). El actual, de bronce, fue pintado por los franceses en 1798 en blanco, rojo y azul y, con un gorro frigio en la cabeza, fue rebautizado como "Genio de Francia Libertador de Roma". En el Museo Capitolino hay una piedra circular en la que la tradición reconoce la huella del Arcángel cuando se detuvo para anunciar el fin de la peste. En 1277 se construyó el "Corredor Vaticano", que lleva del Palacio Vaticano al Castillo de S. Angelo, para proporcionar al Papa una vía de escape en caso de peligro. Terribles eran sus cárceles, que aún hoy se pueden visitar, especialmente la celda conocida como el Sammalo o San Marocco, en la que el condenado era bajado desde arriba y apenas lograba acomodarse agachado, ya que no podía estar de pie ni acostado. Entre los huéspedes ilustres de la prisión se encuentra Benvenuto Cellini, que logró escapar pero fue capturado y arrojado al calabozo, donde se consoló pintando un Cristo resucitado, del que aún quedan rastros. En la cámara funeraria de los emperadores se refugiaron Cola di Rienzo, en su primera expulsión en 1347, y Clemente VII, durante el Saco. Bajo León X y Pío IV también se celebraron representaciones teatrales en el castillo y, hasta principios de nuestro siglo, en ocasiones especiales, se encendía allí la Girándula, un fuego artificial creado, al parecer, por Miguel Ángel. En la actualidad, el castillo alberga un museo y sus salas están bellamente pintadas al fresco.