Ce mausolée a été construit par Hadrien pour abriter son corps et ceux de ses successeurs. Afin de relier ce tombeau à la région du Campus Martius, un pont supplémentaire sur le Tibre, le pont Aelius, a été construit et inauguré en 134 après JC. La construction du mausolée fut achevée, après la mort d'Hadrien (138 ap. J.-C.), en 139 ap. J.-C., par Antoninus Pius : dans un premier temps, Hadrien fut donc enterré ailleurs, et précisément à Pouzzoles.
Le bâtiment avait une base carrée en briques, 89 m de côté et 15 m de haut. Dans cette enceinte se trouvait le tambour circulaire, en béton, de 64 m de diamètre et de 21 m de hauteur. De l'extérieur, le mausolée tout entier devait sembler être recouvert de marbre. L'entrée actuelle est plus haute que l'entrée originale, qu'elle remplace, d'environ 3 mètres. En traversant le couloir, on accède à une chambre carrée (vestibulum), avec une niche semi-circulaire dans le mur du fond, où devait être placée une grande statue d'Hadrien. À droite de cette pièce commence un couloir annulaire, pavé de mosaïque blanche, qui mène à la chambre funéraire : quatre puits verticaux servaient à éclairer la galerie. Il décrit un cercle complet, atteignant une hauteur de 10 m au-dessus de la pièce quadrangulaire (vestibulum). De là, un couloir mène à la chambre funéraire, située exactement au centre du monument. Dans cette salle carrée, à l'origine entièrement recouverte de marbre, ont été enterrés les successeurs d'Hadrien, jusqu'à Caracalla . Au-dessus se trouvent deux autres salles et, au sommet du monument, un podium supportant le quadrige de bronze avec la statue d'Hadrien. L'utilisation sépulcrale du monument a cessé avec Septime Sévère (193-211 ap. J.-C.). Vers 400, le mausolée était déjà inclus dans un bastion avancé du mur d'Aurélien, probablement construit par Honorius. A partir de cette époque, le tombeau, jusqu'alors appelé Adrianeum ou Templum Adriani, prit le nom de Castellum. En 537 après J.-C., il subit le siège des Goths de Vitiges et c'est à cette occasion, comme le raconte Procope, que les défenseurs utilisèrent même les nombreuses statues qui ornaient le monument comme projectiles ! Vers le 10e siècle, la transformation en château a probablement eu lieu : fortifié par Crescentius, de la famille Alberic, il a pris le nom de castrum Crescentii. Théodoric l'a utilisé comme prison (Carceres Theodorici) et cette fonction a été maintenue au "château" également sous les papes et le gouvernement italien, jusqu'en 1901. La statue de l'ange, qui donne son nom au château, a été placée à son sommet en souvenir de l'apparition à saint Grégoire le Grand, en 1600, de l'ange qui, rengainant son épée, annonça la fin de la grave peste qui avait frappé Rome. À côté de la statue de l'ange se trouve la cloche de la miséricorde, qui annonçait avec tristesse les exécutions. Le présent ange est en bronze et est l'œuvre de Pietro van Verschaffelt : c'est le sixième de la série. Le premier, en bois, a été remplacé en raison de l'usure ; le deuxième, en marbre, s'est effondré et est tombé en morceaux ; le troisième, en marbre, a été frappé par la foudre ; le quatrième, en bronze, a été fondu pour fabriquer des canons en 1527, pendant le sac de Rome ; le cinquième, en marbre avec des ailes en bronze, se trouve aujourd'hui dans la cour des boulets (appelée ainsi en raison des piles de boulets de canon de toutes tailles qui constituaient les munitions du château). L'actuel, en bronze, a été peint en blanc, rouge et bleu par les Français en 1798 et, coiffé d'un bonnet phrygien, il a été rebaptisé "Génie de la France libérateur de Rome". Dans le musée du Capitole se trouve une pierre circulaire sur laquelle la tradition reconnaît l'empreinte de l'archange lorsqu'il s'est arrêté pour annoncer la fin de la peste. En 1277, le "couloir du Vatican", qui mène du palais du Vatican au château Saint-Ange, a été construit pour permettre au pape de s'échapper en cas de danger. Terribles étaient ses prisons, que l'on peut encore visiter aujourd'hui, en particulier la cellule connue sous le nom de Sammalo ou San Marocco, dans laquelle le condamné était descendu par le haut et parvenait à peine à s'installer courbé, car il ne pouvait ni se tenir debout ni se coucher. Parmi les hôtes illustres de la prison, citons Benvenuto Cellini, qui a réussi à s'échapper mais a été capturé et jeté dans le donjon, où il s'est consolé en peignant un Christ ressuscité, dont il reste des traces. Dans la chambre funéraire des empereurs se réfugièrent Cola di Rienzo, lors de sa première expulsion en 1347, et Clément VII, lors du sac. Sous Léon X et Pie IV, des représentations théâtrales ont également eu lieu dans le château et, jusqu'au début de notre siècle, lors d'occasions spéciales, on y allumait la Girandola, un feu d'artifice créé, semble-t-il, par Michel-Ange. Aujourd'hui, le château abrite un musée et ses pièces sont joliment décorées de fresques.